阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种进行性且不可逆的脑部疾病，它会影响患者的记忆、思维和语言技能，且随着病情进展，AD患者可能逐渐失去进行日常活动的能力。

AD患者大脑的主要病理改变包括老年斑（Senile Plaques, SP）、神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs）、突触丢失以及胆碱能神经元的凋亡。当前，AD治疗目标仍以改善临床症状为主，常用的药物包括：胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏（Galantamine）等；以及NMDA受体抑制剂，如美金刚（Memantine）。

AD的病理机制尚不明确，目前主流的假说包括：Aβ蛋白在神经细胞外异常沉积形成SP；Tau蛋白异常磷酸化形成NFTs；Aβ激活胶质细胞产生炎症反应，导致神经元损伤和丢失。因此，新AD药物的研发主要着眼于减少Aβ蛋白的沉积和Tau蛋白的异常磷酸化，抑制大脑中的炎症反应，以及减少神经元损伤。

在临床前研究中，是否选择了合适的动物模型会直接影响临床前药物研究结果。一个理想的AD模型应具备记忆和认知功能障碍，以及相关的病理特征，如SP、NFTs、神经元丢失，和中枢胆碱能系统功能受损。由于AD的发病机制复杂，当前的动物模型只能模仿其某些特征。因此，需要根据实验目的选择合适的动物模型。

常见的AD动物模型

❖ 转基因型：在动物中过度表达如淀粉前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）和早老素（Presenilin, PS）等突变基因，导致Aβ沉积、Tau蛋白异常磷酸化以及认知退化等病理特征。常见的模型包括APP/PS1小鼠、FAD^4T小鼠和5×FAD小鼠，它们的疾病过程不同，但均表现出认知退化和Aβ沉积。

APP Processing^[1]

Tau Phosphorylation^[1]

❖ 衰老型：如SAMP8小鼠和D-半乳糖致衰老模型。

❖ 诱导动物模型：通过不同的建模剂诱导，如东莨菪碱诱导模型、Aβ蛋白注射模型、铝中毒模型等。无论采用何种动物模型，主要的评估指标包括认知行为测试和分子细胞学测试。

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供试品对抗阿尔茨海默病/认知障碍的影响

Case 1: 供试品对FAD^4T小鼠抗阿尔茨海默病的影响

Case 2: 供试品对APP/PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响（Morris水迷宫试验）

Case 3: 供试品对东莨菪碱诱导的大鼠抗阿尔茨海默病的影响（临床II期I类新型抗阿尔茨海默病药物；Morris水迷宫试验）

Case 4: 供试品（预防性给药）对APP/PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响（Morris水迷宫试验）

参考资料：

[1]Jürgen Götz, Lars M Ittner. Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.Review Nat Rev Neurosci. 2008 Jul;9(7):532-44. doi: 10.1038/nrn2420.