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世界抗癌日：热门肿瘤模型在肿瘤药物研发中的特点

2023-02-03
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根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据显示，中国新发癌症病例和死亡人数双双登顶全球第一，是名副其实的“癌症大国”。癌症，当今人类健康的第一杀手，习惯上泛指所有的恶性肿瘤，是人们耳熟能详又避之不及的疾病。

恶性肿瘤的病因还尚未完全了解，目前明确与之相关的因素主要有外源性因素（生活习惯、环境污染与职业性、天然及生物因素、慢性刺激与创伤、医源性因素）和内源性因素（遗传因素、免疫因素、内分泌因素），因此治疗手段也多样各异。

世界抗癌日.jpg

恰逢2月4日，第二十四届世界抗癌日，为了科学地认识癌症，开展肿瘤防治和科普宣传，AG真人国际(中国)官方官网结合公司在肿瘤方面的经验，简单科普几种在肿瘤药物评价中常用的动物模型。

AG真人国际(中国)官方官网目前已建立将近300种肿瘤评价模型，同时为创新疗法赋能，全面布局肿瘤免疫疗法的评价和研究，已完成CAR-T，TCR-T, CAR-NK, 溶瘤病毒, 抗体（单抗，双抗，多抗等），siRNA, AAV等免疫疗法的模型建立及药效评价，在肿瘤药物研发领域有着多年丰富的经验。

01 PDX模型（人源肿瘤组织异种移植模型）

人源肿瘤组织异种移植模型（Patient-Derived Tumor Xenograft，PDX）: 将病人的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷鼠而建立的，人源异种移植模型在组织病理学、分子生物学和基因水平上保留了大部分原代肿瘤的分化程度、形态特征、结构特点以及分子特性。

因此，这种小鼠模型肿瘤的血运特点、基质特征、坏死状况等与人本身的肿瘤特点更为接近，临床相似度高，模型能对药物进行特异性反应，具有较好的临床疗效预测性。

PDX模型的建立.jpg

PDX模型的建立[1]

目前该技术广泛地应用于新药开发，尤其是靶点药物的临床试验病人筛选和预测性生物标志物的研究中。AG真人国际(中国)官方官网的PDX模型研究包括分子水平的基因分型以及肿瘤模型的药理药效评价服务，为研究临床药效提供了高度预测性的模型。

人源肿瘤移植模型PDX与人源化小鼠相结合，可以建立理想的肿瘤免疫疗法评价模型。AG真人国际(中国)官方官网现已开发：

肿瘤类型模型数肿瘤类型模型数
结肠癌17肝癌2
肺癌5胰腺癌2
胃癌2膀胱癌2
乳腺癌3淋巴癌2

在广泛使用PDX模型之前，研发中通常使用CDX模型（人源肿瘤细胞系异种移植，cell line derived  xenograft）进行药物筛选， CDX模型是将经过人工纯化以及多代培养的肿瘤细胞系移植到裸鼠或者其他免疫缺陷小鼠体内而构建的肿瘤模型。

CDX由于是单一细胞而且传代的次数太多，无法完全保持肿瘤组织的异质性，从而难以对临床药效进行准确预测。

02 同种肿瘤移植模型

同种肿瘤移植模型（syngeneic model）是指将小鼠的肿瘤接种到免疫系统健全且遗传背景相同的小鼠上建立的模型，由于同种移植能避免排异反应，保留原始肿瘤微环境情况，又因为模型拥有完全的免疫活性，操作简单、经济高效的优点使得同系肿瘤小鼠模型成为研究肿瘤微环境、肿瘤转移、特别是评估免疫调节疗法的有力工具。但缺点是，移植的小鼠组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。

同种肿瘤移植模型.jpg

同种肿瘤移植模型[2]

AG真人国际(中国)官方官网根据客户的需求提供各种有效的同种肿瘤移植模型，用来检测药物的有效性。常规的肿瘤疾病有：乳腺癌、肺癌、结肠癌、肾癌、DLBCL淋巴瘤等，通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验：

肿瘤类型细胞系肿瘤类型细胞系
膀胱癌MB49黑色素瘤B16-F10(B16-F10-luc),Clone-M3
乳腺癌4T1,EMT6,JC,C1271、EO771(ATCC)肝癌H22,Hepa 1-6,H22-Luc
肺癌LLC1(LLC1-luc),KLN205淋巴瘤A20,EL4.P388D1L5178-R,E.G7-0VA
结肠癌CT26.WT,MC-38,CMT-9 3,Colon26白血病C1498,L1210WEHI-3
胰腺癌Panc 02骨髓瘤J558
肾癌RENCA肥大细胞瘤P815

03 原位移植肿瘤模型

原位移植是将人类肿瘤接种到与肿瘤原发部位相对应的宿主器官组织内，使其获得与人体肿瘤相似的微环境，因此原位移植肿瘤模型通常会与在前肢腋下或背部皮下接种的皮下肿瘤模型进行比较[3]。

 原位移植肿瘤模型皮下接种肿瘤模型
接种部位与肿瘤原发部位相对应的器官组织内在前肢腋下或背部皮下接种
优点

需要细胞数更少

更好地模拟肿瘤细胞在机体内生 长的微环境

具有更强的抗肿瘤免疫反应

留原肿瘤的细胞和生长特性

模型建立和观察方法经济简单

缺点操作复杂

脱离其起源组织器官的微环境

包被纤维膜 (假包膜)

多呈局限性生长

生物学特性特别是转移特性难以表达

美中不足的是，原位肿瘤模型的建立操作复杂，而且需要荧光标记成像技术或生物发光活体成像技术来检测肿瘤生长。

AG真人国际(中国)官方官网为您破除试验与技术上的壁垒，配备IVIS SPECTRUM 小动物活体三维成像仪、IVIS Lumina III二维成像仪等先进仪器，已成功建立小鼠全身各器官原位肿瘤模型，例如脑部原位移植，肝脏原位移植，肺原位移植，胫骨骨髓腔原位移植，膀胱内原位移植等。

脑部原位移植.jpg

脑部原位移植

卵巢癌原位移植.jpg

卵巢癌原位移植

肺原位移植.jpg

肺原位移植

胫骨骨髓腔原位移植.jpg

胫骨骨髓腔原位移植

在科学技术的高速发展下，肿瘤模型也与时俱进，日新月异，除了本文详细介绍的这些模型外，还有自发性模型、诱发性模型、基因修饰模型等肿瘤研究模型。AG真人国际(中国)官方官网持续关注肿瘤领域发展，积极参与行业交流讨论，连续多年参加美国癌症研究协会年会（AACR），促进癌症研究领域科学家之间新知识新思想的交流与碰撞，提高公众对癌症的认识。

参考资料：

[1] SNI:Neuro-Oncology 2015, Vol 6, Suppl I - A supplement to Surgical Neurology International

[2] Gould, S. E., Junttila, M. R., & de Sauvage, F. J. (2015). Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature Medicine, 21(5), 431–439.

[3] 《人类疾病动物模型复制方法学》 周光兴

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