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美问必答 | IND阶段哪些研究项目必须订入质量标准?

2024-04-24
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新药研发中,工艺质量标准在IND阶段的建立扮演着至关重要的角色。这些标准不仅仅是规定,更是保障药物品质的基石,对整个研发过程有着深远的影响。工艺质量标准的确立能够确保生产的一致性,降低生产风险,确保未来产品质量的稳定性,也为临床试验的的可靠性奠定基础;

AG真人国际(中国)官方官网云讲堂CMC专题直播第三期,特别邀请了在药物分析领域拥有丰富经验的王贵芳老师做客云讲堂,对于IND阶段质量标准有什么难题和困惑,让我们一起听听王老师的解惑时间!

欢迎点击链接“http://www.videisimo.net/video/process-quality-standards.shtml”,观看直播回顾王老师的整场分享。

问:什么情况下需要加入熔点检测项呢?
答:
熔点检测项是反应原料药物理性质以及纯度的检测项,常规情况下都会定入。但如果熔融的时候同时分解或者碳化,那么熔点可能会检测不到,这是没有意义的。那么在经过研究以后,我们就不会订入质量标准了。因此,一般情况下我们首先要对它进行研究,如果能找到合适的方法,是需要把熔点定入质量标准中。

问:怎么确定原料药哪些研究项目需要订入质量标准?
答:
可以回看直播中检测项的具体介绍。具体需要看原料药的性质,比如是注射剂还是口服制剂,选择对应的检测项。比如旋光度是手性中心药物需考察项。如果是特殊原料药需要额外考察一些性状。除此之外,都尽量订入质量标准中,除非是类似之前的问题提到的,研究后发现熔融的时候同时分解碳化,那么就不适合放入标准中。

熔点仪

因此研究思路就首先把这些检测项都找出来,然后对它进行研究,研究后将合适的订入标准,这样才能保证检测项比较全面。

问:杂质谱需要被毒理批次覆盖是什么意思?
答:
杂质谱是杂质的种类,比如GMP批次的样品里面有杂质01,杂质02,杂质03,以及特定杂质RRT0.32, 这四个杂质。那最好毒理批次中也有杂质01,杂质02,杂质03,以及特定杂质RRT0.32,这样就是杂质谱一致,GMP批次杂质谱是被毒理批次覆盖的。

另外,我们通常指的被覆盖也会指它的杂质水平,就比方说GMP批次有杂质01,杂质02,杂质03以及特定杂质RRT 0.32,当GMP批次的杂质小于毒理批次中的这几个杂质水平,就可以称之为被覆盖了。

问:多大的杂质会确定结构去预测基毒,还是预测基毒从已知杂质去预测就行?

答:预测基毒和杂质水平没有太大的关系,如果是一类或二类杂质,可能含量很低就会影响药物的安全性。当前有关物质的方法,检测结果未检出,只是基于当前方法的灵敏度的结果。尤其是对非癌症类药物,对申报路线里有的起始物料,中间体,以及已知结构的杂质,我们都会去进行预测。如果是未知杂质的话,是无法预测的。因为软件预测的前提是需要目标化合物结构,把结构输入到对应的软件中,会得到目标结构的模拟报告。

问:后期对于以RRT形式报告的杂志如何进行准确归属?万一由于不同仪器导致RRT值改变了呢?

答:在I期申报过程中,我们的方法的耐用性考察相对较少。因此,我们以RRT形式报告的杂质,有时候确定归属确实是一项挑战。但我们有毒理批次,当归属问题困扰时,可以将毒理批次作为对照批次,这样就能避免归属不准确的可能性。
仪器的差异,在同一序列,对不同批次样品的影响是一致的。因此,使用毒理批次的样品作为对照能够有效防止归属错误。

问:仿制药项目药典中提到重金属,现在我们新增元素杂质检项,重金属还需要做吗?

答:仿制药申报时比较看重已有标准,比如各国的药典。药典中有的检测项,建议保留。我们在做很多仿制药的申报项目时,我们尊重原有的药典标准,保留重金属检测项的同时,也会根据ICH Q3D进行元素杂质的研究。以确保仿制药在变数杂质水平上是安全的。

问:GMP 0.3%的杂质需要做动物实验吗?

答:在直播中分享的案例中(如下图),这个案例当时没有单独拿GMP批次样品再次做动物实验。因为毒理批次已经完成了动物实验,虽然在安全性实验中,杂质含量只有0.18%,我们按照毒理批次杂质的含量,结合动物实验NOAEL值去计算临床批可接受限度大于0.3%,所以GMP产品是安全的,就不需要再单独拿GMP批次进行动物实验了。

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问:重金属限度研究要在哪个阶段开始?

答:在一开始定质量标准检测时,就定入。有代表批次样品时,如小试批次时,就可以开始研究检测。

关于新药研发的质量学研究方面,您还有什么困惑和感兴趣的话题吗?欢迎留言评论。

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