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老药新用肺癌靶向药物将迎来2.1时代

2018-02-05
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到目前为止,在癌症治疗的技术领域中一共出现了三次历史上的飞跃,第一次飞跃是从1943年开始,以各种细胞毒化疗药物为主要治疗手段的1.0时代。第二次飞跃是从1990年开始研究,在2000年以后开始在临床上使用,至今已得到广泛应用的靶向药物。随着第一个抗癌靶向药物伊马替尼在市场和临床实践中的强势表现,抗癌治疗的2.0时代被揭开序幕。第三次飞跃是免疫疗法的出现,这些药物通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌细胞,在晚期非小细胞肺癌的治疗中,免疫治疗将5年生存率从以前的4%提高到16%,而且免疫治疗理论上对多种癌症有效,这也是被医学界称之为“神药”的原因。
与化疗药物相比,靶向药物可以选择性的作用于癌细胞,避免化疗药物因作用于所有细胞(包括正常细胞和癌细胞)带来的较强的毒副作用。在肺癌治疗领域内,EGFR是首个被发现的高价值靶点,当人们发现表皮生长因子受体(EGFR)突变与肺癌肿瘤细胞增殖密切相关以后,非小细胞肺癌的精准治疗时代正式开启。之后,针对EGFR、ALK、MET、ROS1、BARF等靶点的肺癌药物陆续被开发上市。尤其是针对EGFR的靶点药物研究更是多点开花、遍地结果。一代药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代药物有阿法替尼、达克替尼,三代药物有奥希替尼。这些药物无论是用于一线还是二线治疗,均击败了基于铂剂的双药化疗等标准疗法,疗效和安全性方面都具有充分的循证医学证据(INTEREST、IPASS、FIRST SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、TOPICAL、TORCH、OPTIMAL、EURTAC、AURA、AURA2 、AURA3、FLAURA)。1至3代EGFR-TKI的反应率高达50-80%,奥希替尼更是各种光环傍身,由于首次解决了一、二代药物获得性耐药的问题,成为美国FDA批准最快的抗癌药物,在审批速度远不及欧美国家的我国,更是创造了历经7个月的审评时间就被CFDA批准上市的记录,奥希替尼在出世以后更是横扫千军,2017 EMSO公开了奥希替尼与一线靶向标准疗法(吉非替尼和厄洛替尼)头对头的研究结果,奥希替尼长达18.9个月的PFS以及更好的安全性(三级以上的不良事件发生率,奥希替尼34% VS 标准EGFR-TKI 45%)更是在医学界备受瞩目。目前,以上这些靶向药物主要是应用于局部晚期(ⅢB期)和晚期(Ⅳ期)的非小细胞肺癌(这些靶向药物在美国上市的时间和对应的靶点见表1),早期、中期、中晚期的非小细胞肺癌仍然以术后辅助化疗为主要治疗手段,由于化疗副作用很大,很多体力较弱患者很容易出现不耐受的情况。

老药新用,肺癌靶向治疗提前至II–IIIA期

对肺癌一定要先分期后治疗,因为正确分期是正确诊疗的基础,最新的肺癌分期仍然是基于TNM。肺癌可以分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期,按照临床表现,早期(Ⅰ期)—有肿瘤,但无转移、无浸润;中期(Ⅱ期)—出现胸膜浸润;中晚期(Ⅲ期)—出现颈部淋巴、纵膈淋巴、肺门淋巴等一处或多处转移;晚期(Ⅳ期)—出现脑、骨、肝、肠等一处或多处转移。由于复发率高,II–IIIA期非小细胞肺癌的5年生存率仅约40%,非小细胞肺癌术后的辅助化疗虽然能够延长生存,但是5年生存率仅仅延长5%,70-80%的患者并不能从辅助化疗中获益。
由于辅助化疗获益有限而且毒性较大,而EGFR突变频率在亚洲人群中最高。基于此,研究者发起了多项术后靶向药物辅助治疗相关研究,但临床研究的进展并不是一帆风顺,早期开展的BR19试验评估了吉非替尼在完全切除的IB期–IIIA期非小细胞肺癌的辅助治疗效果,研究表明,与安慰剂相比,吉非替尼组的无病生存期和无进展生存率均未有所改善。另一项针对厄洛替尼的研究(RADIANT)得到了同样的结果,RADIANT是一个国际多中心,随机,双盲,安慰剂对照研究,患者为携带EGFR基因突变的完全切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌。共有973个来自19个国家204个中心的完全切除肿瘤的病人,患者以2:1的比例被分配到厄洛替尼组(150毫克,每日一次)或安慰剂组,连续给药2年。分层因素包括肿瘤分期、组织学、既往辅助化疗、吸烟状况、EGFR扩增状态和国家。主要终点是无病生存期(DFS);次要终点为总生存期(OS)和EGFR突变的肿瘤患者的DFS和OS。在DFS方面,厄洛替尼组和安慰剂组无统计学差异,在EGFRm阳性组,虽然厄洛替尼DFS数据更优(中位数,46.4 v 28.5个月;风险比,0.61;95% CI,0.38到0.98;P=0.39),但无统计学意义,总生存的数据尚未成熟。EGFRm阳性的患者需要做进一步评估。
在经历了前方的几次失败以后,研究者们驻足反思,再次上路。后续的研究发现,吉非替尼作为术后辅助治疗,疗效优于基于铂剂的双药化疗标准疗法。研究结果来自一项随机、开放的三期临床研究CTONG1104,对比了辅助吉非替尼治疗和辅助长春瑞滨联合顺铂治疗两者的疗效。在这项研究中,共筛选483例患者,入组222例患者(55名不符合入组标准,206名是EGFR野生型或EGFR状态不能通过中心实验室测试确认),以1:1的比例随机分配到吉非替尼组(G组)和长春瑞滨联合顺铂组(VP组)。中位随访时间为36.5个月(IQR23.8–44.8)。吉非替尼组的中位DFS(28.7个月[95% CI 24.9–32.5])明显优于长春瑞滨联合顺铂组(18.0个月[13.6–22.3];风险比为0.60, 95% CI 0.42–0.87;p=0.0054)。安全性评估在随机入组并至少接受过一次治疗的患者中进行,G组(n=106)中,最常见的3级或3级以上的不良事件为丙氨酸转氨酶和门冬氨转氨酶升高(2%),VP组无该不良事件。在VP组(n=87)中,最常见的3级或3级以上的不良事件是中性粒细胞减少(34%),G组中性粒细胞减少为0,白细胞减少(VP组,16%与无,G组),呕吐(VP组,9% vs 0,G组)。严重的不良事件,7% (G组) vs 23% (VP组)。吉非替尼组无间质性肺病,无与治疗相关的死亡事件。G组仅有5人不接受治疗,VP组多达23人,吉非替尼的依从性明显更好。
以上的数据均表明,对完全切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突变的非小细胞肺癌患者,相比于长春瑞滨联合顺铂辅助治疗,吉非替尼辅助性治疗的DFS明显延长。而且毒性更小和生活质量明显改善,辅助性吉非替尼已经成为一种非常有潜力的治疗方法。然而,吉非替尼在24个月之后的获益可能是有限的,总体生存数据尚未成熟。

肺癌靶向药物迎来2.1时代

在非小细胞肺癌术后辅助治疗中,DFS通常是最重要的疗效指标。DFS被Ramaswamy等多名ASCO国际专家一致认为是比总生存期更关键的指标。而PFS则是晚期肿瘤疗效评价的重要指标。CTONG1104是首个头对头三期临床试验并证明了:辅助治疗完全切除的II–IIIA期(N1–N2) EGFR突变的非小细胞肺癌患者,与双药化疗相比,吉非替尼在DFS延长、毒副作用降低、生活质量改善等方面都具有明显的优势。笔者会继续关注临床试验的进展情况。此外,其他EGFR-TKI在此方面的研究也正在布线。如果CTONG1104研究的总生存数据并没有显示出两组疗法的差异。来自正在进行的ALCHEMIST (NCT02193282)和ADAURA (NCT02511106)试验将会揭晓靶向药物辅助治疗是否可以带来总生存获益。总之,此项研究结果在肺癌靶向治疗领域可谓是不小的突破,意味着EGFR-TKI靶向药物可扩展用于更多EGFR突变的非晚期肺癌群体,其2.1时代即将到来。

参考文献

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