曾有调查显示，候选药物在临床前阶段，毒性问题是开发失败的主要原因，大约占全部开发失败的40%。可见，在开发早期阶段，尽早发现潜在的毒性问题，尽量确定其安全性，可以大幅度提高开发效率、降低失败风险。且更为全面、深入的毒理学研究，不仅可以为药物的前期开发起到预警作用，更可以映射到上市后潜在的“撤市”风险。故新药研发的成功，绝对离不开毒理学的保驾护航！

历史与背景

1.重大药害的过后，是毒理学的快速进步
在新药发展空前迅速的20世纪前叶，由于某些临床前及临床试验过于仓促，毒理学缺乏系统的研究，很多新药的安全性问题不断地在临床应用时表现出来，导致世界范围出现了许多严重的重大药害事件。如30年代美国的“磺胺酏剂”，50年代法国的“有机锡中毒”，60年代德国的“沙利度胺”，70年代日本的“氯碘喹啉”等等...这些重大药害事件引起了国际对治疗药物安全性评价问题的广泛重视。
针对这些重大临床药害事件，一些国家和地区将药物毒性研究的重点放在了临床前研究上，以期避免因科学研究不够而导致的临床群体药害事件。1972年，新西兰在其《实验室注册法》(Testing Laboratory Registration Act)中第一次正式提出了GLP的概念，为药物开发前期非临床研究的质量控制与管理提供了新的思路。
1978年，美国FDA推出了《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)，规范了毒理学试验的标准，使毒性试验结果更具说服力与可比性、可评价性，并列入联邦法规，这标志着GLP法规的真正诞生。1993年底，我国也发布了《药品非临床研究质量管理规范(试行)》，并于2003年正式颁布并实施《药物非临床研究质量管理规范》，逐步要求为药品申报注册而进行的药物非临床安全性评价研究必须在符合GLP要求的机构中进行。
到了2004年，FDA下属的医学研究所发布了1份题目为“Innovation/Stagnation：Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products”的报告，基于这一报告，FDA当年即制订“关键路线计划(Critical Path Initiative，CPI)”。报告指出：尽管当时在生物医学领域取得了重大进展，新技术、新方法广泛应用于新药研发过程中，每个新药研发投入达到10亿美元左右，但是新药研发的效率仍然呈现逐年下滑的趋势，在进人I期临床试验的IND中，仅8%可通过最终审批；同时，有4%已获批的新药上市后因各种原因(主要为毒性)而被迫撤市，市售药物中有约30%标注黑框警示。

2007年，欧盟也制订了类似的“创新药物计划(Innovation Medicines Initiative，IMI)，计划设立“欧洲药物安全研究中心”，试图从整个欧盟层面解决因安全性原因所导致的新药研发失败。同年，美国EPA下属的“环境化合物毒性试验与评价委员会”正式发表21世纪的毒性试验“愿景与策略”报告，呼吁实施以“化合物鉴定、毒性途径、靶向测试以及剂量反应与外推建模”为模块、新的毒性试验范式的变革。

2.毒理问题没搞清，撤市药物一大堆
自上世纪90年代，通过药代动力学和药物代谢，优化改进药物的吸收和生物利用度之后，药物的毒性因素已成为新药研发失败或撤市的主要原因之一，从下表1亦不难看出，大部分退市药物都是伴随着严重的毒副作用，而不得不忍痛退市。
3. 不甘于后，我国GLP发展迅速
2003年9月，我国正式实施药物GLP法规，伴随着的药物毒理学学科无论从法规毒理学研究层面，抑或基础研究和应用基础研究领域均取得了长足的进步。据统计，截止2012年底全国已有50余家GLP机构通过CFDA认证中心的检查，并有5家单位通过OECD成员国的GLP检查，通过美国病理家学会(CAP)认证的非临床安全性评价研究机构仅有1家；而截至2016年底，全国已有19家试验机构相继取得OECD成员国GLP认证并公布，其中，荷兰8家、比利时9家、德国2家。随着国际药物安全性评价研究的外包组织(CRO)纷纷成立，临床前药物安全性评价标准趋于全球化、一体化，评价结果的国际互认成为大趋势，我国在GLP法规、国际化人才、毒理技术、仪器设备、实验动物等方面都将快速与国际接轨。
4. 药物毒理专业委员会~穿针引线、带头学习
药物毒理专业委员会，是中国药理学会下属的二级学会，成立于1984年，全名为中国药理学会药物毒理专业委员会，其挂靠单位是军事医学科学院毒物药物研究所、国家上海新药安全评价研究中心。中国药理学会-药物毒理专业委员会成立之后，就开始在国内宣传药物审评办法的实施；1989年首次在国内提出“GLP”的概念以及制定和实施我国GLP；1990年开始参与1985年所制定药物安全性评价指导原则的修订和参与国家药物毒性试验技术指导原则的制定，特别值得一提的是，负责我国最早的GLP的起草和实施工作。近年来，我国药物毒理学研究取得丰硕的研究成果，特别在药物毒理学学科建设与人才培养、GLP规范的制定与实施和创新药物临床前安全性评价、政府决策咨询、新药审评和风险评估、传播药物毒理学科学知识，保障人们用药安全服务等方面发挥了不可替代的作用。

干货+技术

1.药物毒理学基本内容
药物毒理学，作为研究药物对机体有害作用的一门学科，一方面探讨药物对机体的损伤作用，阐明药物分子结构与其毒性作用之间的关系；另一方面，它研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和规律，阐述机体防御体系对药物毒性作用的影响。通常情况，新药研发的临床前和临床阶段都需进行药物毒理学研究，其研究范畴属于药物描述毒理学，主要是观察和研究药物对人体和环境的作用和影响，包括临床前毒理学研究和临床毒理学研究。
药物临床前描述毒理学的研究内容为各种临床前安全性评价试验，包括急性毒性、重复给药毒性、安全性药理、特殊毒性(遗传毒性、生殖毒性、致癌性)、毒代动力学、其他毒性(刺激性、过敏性、溶血性)，以及免疫毒性和依赖性等。其研究目的是发现药物的毒性反应的症状、出现持续和结束的时间、无毒性反应的剂量水平、毒性反应的剂量与药效剂量的间距(即治疗窗或安全范围)有多大、毒性反应的性质与可逆性等。
而药物临床描述毒理学的研究内容，则包括I~III期临床试验中的安全性评价，药物上市后的不良反应监测，主要采用医学统计学和流行病学调查为研究手段。其研究目的是观察人使用药物后产生的毒副作用，追踪不同性别、年龄、层次的患者长期服药后可能产生的不良反应以及对下一代的潜在影响。
2. 药物毒性作用机制都有哪些？
了解毒性产生的机制，才能真正从根源处解决问题，而从药物发现和开发角度看，研究药物的毒作用机制可提高和改进药物安全性评价的相关性。一般而言，毒理学家常通过分析以下基本问题来研究毒物作用的分子机制，如毒物如何登录机体或细胞？在体内如何分布和代谢？如何与靶分子相互作用？如何在分子水平上发挥其毒性效应？有机体又是如何应对毒物的攻击？毒物攻击的下游生物学后果又会如何？等等等等....而通过多年的积累、总结，当前药物的毒性作用机制可大体分为以下3大类：
☆主要药理学
是指药物直接作用靶标所导致的扩大的药理效应，与化合物本身的理化性质如pH值、双亲性等无关。如ACEI所引起的发育毒性，由于该类化合物结构繁杂，但均可引起人类及实验动物的出生前发育毒性作用，提示该效应可能与ACE的抑制有关。事实上，ACE基因敲除小鼠所表现的发育异常与ACE抑制剂的发育毒性表现很相似。由于扩大的药理作用所引起的不良反应大多仅发生于超过药效剂量的水平下，因此临床使用中密切关注用药剂量即可避免。
☆次要药理学
是对主要药效靶标之外的其他靶标所介导的效应也可导致毒性。如氟苯丙胺是一种2C型血清素受体激动剂，临床上用于减肥治疗，但该药对2B型血清素受体也同样具有激动作用，并导致心脏瓣膜疾病和肺动脉高压。另外，非甾体类抗炎药的主要药效作用为抑制COX-2，而诱发胃肠道溃疡的毒性作用则与对COX-1的抑制作用有关，新型非甾体类抗炎药如塞来昔布等为COX-2选择性抑制剂，无由次要药理作用所介导的胃肠道副作用。
☆化学介导性毒性
此类毒性的发生与某一个(类)特定化合物的理化性质密切相关，但与药物作用的靶标无关，如氧化应激反应、磷脂病或溶血等。具有双亲性的化合物可插入细胞膜并干扰磷脂代谢，因而易导致磷脂病，如各种双亲性的胺类药物具有不同的药理活性，结构也各不相同，但均可诱发磷脂病。化学介导性毒性常与特殊的化学基团和代谢活化过程有关，如末端乙炔基易导致药物代谢酶的抑制，多环芳烃易嵌入DNA双链并引起基因突变等。
3. 毒性作用机制研究技术
针对药物毒性作用机制，当前已有许多成熟的研究技术应用其中，主要包括两方面的内容，即毒理基因组学技术、基因敲除和RNA干扰技术。
☆毒理基因组学技术
即功能基因组学和常规毒理学方法的有机结合，目前应用最为广泛的功能基因组学技术包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等四种。基因组学通过分析核苷酸序列、基因组结构和组成来研究生物的基因组，后三种组学技术则分别测定生物体基因转录体、蛋白质及内源性代谢物的表达水平。
☆基因敲除和RNA干扰技术
基因敲除，是针对某个序列已知但功能未知的序列，改变生物的遗传基因，令特定的基因功能丧失作用，从而使部分功能被屏蔽，并可进一步对生物体造成影响，进而推测出该基因的生物学功能，即knock out。而RNA干扰，则是外源和内源性双链RNA在生物体内诱导同源靶基因的RNA特异性降解,导致转录后基因沉默的现象，即knock down。

笔者感触

新药在开发过程中，最先攻克的是药效，之后才会进行毒性方面的安全性评价，而许多候选药物在开发过程中，由于缺乏某一领域某一系列药物的药理-毒理数据基础，或是负责人对一些结构片段的预测能力不够，当投入大量的人力、物力、财力，且项目逐步进行到大动物之后，有时会出现让人“痛不欲生”的毒性问题，而此时，对于团队来说，是极其尴尬的。因为，倘若硬着头皮继续开发，那未来的风险可想而知；倘若因此而项目搁浅，那前期的付出又会让你老泪纵横。所以，一些即将登录开发期的候选药物，对于未来可能产生的毒性问题，必须具有一定的预见性，否则，从候选药物到新药上市的这条道路，必将充满惊险与刺激！

参考：

1. 第六版《毒物的基础科学-毒理学》.卡萨瑞特-道尔.
2. 药渡官网数据
3. CNKI信息
4. 中国药理学会官网
5. 维基百科